泰道(替莫唑胺胶囊)毒理研究
作者:admin 发布时间:2019-04-26 15:54 浏览:108人
在小鼠、大鼠和犬进行了本品单剂量毒性研究。大鼠口服的LD50约为1900mg/m,比小鼠高(大约 1000mg/m)。对犬的最小致死剂量为600mg/m。在单剂量研究中,毒性的临床体征和死亡一般出现都较
在小鼠、大鼠和犬进行了本品单剂量毒性研究。大鼠口服的LD50约为1900mg/m,比小鼠高(大约 1000mg/m)。对犬的最小致死剂量为600mg/m。在单剂量研究中,毒性的临床体征和死亡一般出现都较迟,显示其对导致器官功能损害增生迅速的组织具有迟发性毒性作用;毒性作用符合烷化剂的预期毒性。
口服本品后被迅速吸收,并很快排泄到尿中。人治疗剂量的暴露程度与大鼠和犬的相似。业已进行了3个周期和6个周期的大鼠和犬的毒性研究,一个周期为给药5天,停药23天。在多周期研究中,主要毒性靶器官是骨髓、淋巴网状系统,睾丸和胃肠道。
本品对大鼠和犬的毒性比对人较大。人对治疗剂量(200mg/m)能很好耐受,但该剂量接近大鼠和犬多剂量的最低致死剂量。白细胞和血小板与剂量相关的减少是大鼠和犬的敏感指标。在治疗间期,大多数血液学和生化指标以及和组织病理改变能明显恢复。在6个周期大鼠研究中考察的瘤谱包括乳腺癌、皮肤角化棘皮瘤、基底细胞腺瘤和各种间质瘤。犬研究中未考察肿瘤或癌前变化。考虑到本品是烷化剂MTIC的前体药物,预期具有致瘤的作用,这在其他烷化剂(包括产生MTIC的)中已观察到。本品对大鼠的致瘤作用似乎是物种特异的,与其他化疗药物无明显差异。
本品Ames/沙门氏菌和HPBL试验中显示有致突变作用;并在人外周淋巴细胞测定中能引起染色体畸变。